Η ημερομηνία γέννησης του Δεσποτάτου του Μυστρά είναι το έτος 1259. Τότε ο στρατός του σεβαστοκράτορα Ιωάννη Παλαιολόγου νίκησε στην Πελαγονία τους Φράγκους και αιχμαλώτισε τον πρίγκιπα της Αχαΐας. Σε αντάλλαγμα της ελευθερίας του, αυτός, παραχώρησε τα κάστρα του Μυστρά, της Μονεμβασιάς και της Μαΐνης.
Στην αρχή το μικρό βυζαντινό εξάρτημα στην Πελοπόννησο κυβερνάτο από έναν στρατιωτικό διοικητή που αντικαθίστατο κατ’ έτος. Αυτό συνεχίστηκε μέχρι το 1349 οπότε ο γιος του τότε αυτοκράτορα Ιωάννη Καντακουζηνού, Μανουήλ, ανέλαβε ισόβιος κυβερνήτης. Πριν από αυτόν ο Ανδρόνικος Παλαιολόγος Ασάν είχε διοικήσει επί έξι χρόνια (1315-21) κερδίζοντας εδάφη από τους Λατίνους.
Ο Μανουήλ Καντακουζηνός υπήρχε η κινητήριος δύναμη εξέλιξης του Δεσποτάτου. Ο στρατός πάντως ήταν μικρός. Σύμφωνα με ορισμένες πηγές ο δεσπότης διατηρούσε μικρές τακτικές δυνάμεις στον Μυστρά και αρκετούς προνοιάριους (κατόχους πρόνοιας, δηλαδή κλήρου γης με αντάλλαγμα στρατιωτική υπηρεσία).
Παράλληλα όμως στρατεύονταν, έστω και για περιορισμένη χρονική διάρκεια, αγρότες, άλλα και οι φιλοπόλεμοι κάτοικοι του Ταϋγέτου και της Μάνης, οι περίφημοι Τσάκωνες και οι Μελίνγκοι. Οι προνοιάριοι συγκροτούσαν σώματα βαρέων ιππέων. Διέθεταν λόγχη, σπάθη, ασπίδα, κράνος και θώρακα. Οι τακτικοί πεζοί διακρίνονταν σε δορυφόρους και σε τοξότες. Οι πρώτοι έφεραν κράνη, ασπίδες, δόρατα και σπαθιά και συνήθως κάποιο είδος θωράκισης.
Οι τακτικοί τοξότες έφεραν σύνθετο τόξο, κράνος και συνήθως δερμάτινο θώρακα και σπαθί, αλλά και μικρή ασπίδα. Πολεμούσαν σε πυκνή τάξη εξαπολύοντας «ομοβροντίες» βελών, κατόπιν διαταγής. Οι αγρότες ήταν οπλισμένοι κυρίως με τόξα, αλλά πολεμούσαν σε χαλαρότερη τάξη ή και ως ακροβολιστές. Δεν διέθεταν την εκπαίδευση, συνοχή και πειθαρχία για να αντιμετωπίσουν βαρύτερα τμήματα.
Τέλος οι Μανιάτες και οι άλλοι ορεσίβιοι έφεραν δόρυ, σπαθί, ασπίδα και ακόντια. Αργότερα χρησιμοποιήθηκαν κατά κόρον οι περίφημοι «Στρατιώτες» ελαφροί ιππείς και οι πεζοί ακόλουθοί τους. Επίσης χρησιμοποιήθηκαν και τμήματα Δυτικών μισθοφόρων ιπποτών.
Πηγές αναφέρουν πως το 1321 ο στρατός του Δεσποτάτου διέθετε 36.000 άνδρες, αριθμός μάλλον υπερβολικός. Ο δεσπότης Μανουήλ Καντακουζηνός διέθετε 300 επίλεκτους άνδρες της φρουράς του και Αρβανίτες. Πολλοί Αρβανίτες μετοίκησαν στην Πελοπόννησο στα τέλη του 14ου αιώνα καταδιωκόμενοι από τους Τούρκους. Ο δεσπότης Θεόδωρος Α Παλαιολόγος επέτρεψε την εγκατάσταση σε 10.000 Αρβανίτες με αντάλλαγμα παροχή στρατιωτικής υπηρεσίας.
Οι Αρβανίτες πολεμούσαν ως ελαφροί ιππείς και ελαφροί πεζοί. Αργότερα και άλλοι Αρβανίτες κατέβηκαν στη Πελοπόννησο. Πολέμησαν δε υπέρ του Δεσποτάτου κατά των Λατίνων και των Τούρκων, αλλά και πολλές φορές επαναστάτησαν, υπό την επιρροή δικών τους ή εντοπίων αρχόντων.
Το 1394-95 οι πηγές αναφέρουν πως ο δεσπότης Θεόδωρος Α μπορούσε να παρατάξει 20.000 άνδρες, ενώ το 1417 ο αριθμός αυτός είχε μειωθεί στις 15.000. Τον ίδιο αριθμό μαρτυρά και ο Βουργουνδός Ζαν Τορζελό το 1439. Άλλες πηγές αναφέρουν ότι ο Δεσπότης Δημήτριος Παλαιολόγος διέθετε 6.000 ιππείς το 1458.
Το 1445 στάλθηκαν ως ενίσχυση στον τότε δεσπότη Κωνσταντίνο Παλαιολόγο 300 Βουργουνδοί ιππότες που πολέμησαν κατά των Τούρκων, ενώ το 1459 στάλθηκαν στον δεσπότη Θωμά Παλαιολόγο 300 Ιταλοί μισθοφόροι. Και στις δύο περιπτώσεις οι λίγοι αυτοί μισθοφόροι καταγράφονταν ως το πλέον επίλεκτο τμήμα του στρατού, γεγονός που λέει πολλά.
Ο στρατός του Δεσποτάτου απέδωσε ικανοποιητικά σε πολιορκητικές επιχειρήσεις και ενέδρες, κατορθώνοντας να ανακτήσει σχεδόν όλο το πελοποννησιακό έδαφος από τους Λατίνους – πλην των Βενετών. Αδυνατούσε όμως να αντιμετωπίσει σοβαρές τακτικές δυνάμεις στο πεδίο.
Η εκστρατεία του 1444-45 που είχε ως πρόσκαιρο αποτέλεσμα να φτάσουν οι δυνάμεις του δεσποτάτου ως την Πίνδο, κατέληξε σε συντριπτική ήττα από τους Τούρκους στο τείχος του Εξαμιλίου του Ισθμού. Ήταν η έσχατη προσπάθεια. Οι Τούρκοι, εκμεταλλευόμενοι την διχαστική και προδοτική στάση του Δημητρίου Παλαιολόγου, κατέλαβαν τελικά το Δεσποτάτο το 1460.
