Πρώτα αναφέρεται κατά τη σύντομη βασιλεία του Ρωμανού Δ΄ Διογένη (1068-1071). Ήταν υποστηρικτής του Μιχαήλ Ζ΄ Δούκα, έτσι ήταν εχθρικός προς τον Ρωμανό Δ΄ και αντιστρατευόταν τον θείο του Μιχαήλ Ζ΄, δηλ. τον Ιωάννη Δούκα και τον Μιχαήλ Ψελλό.
Μετά την καταστροφική μάχη του Μαντζικέρτ το 1071 και την πτώση του Ρωμανού Δ΄, εστάλη στην Ανατολή εναντίον του Νορμανδού μισθοφόρου Ρουσέλ ντε Μπαγιέλ (Roussel de Bailleul), που είχε στασιάσει. Ο Νικηφόρος πρώτα συνέλεξε 6.000 μισθοφόρους από τη Γεωργία, αλλά στη μάχη εναντίον του Ρουσέλ οι Γεωργιανοί αυτομόλησαν και ηττήθηκε.
Το 1077 καταγράφεται ως δούκας της Μεσοποταμίας. Αν και ήταν πιστός στον Μιχαήλ Ζ΄ Δούκα (1071-1078), επέτρεψε στον γιο του Γεώργιο Παλαιολόγο να συμμετάσχει στη στάση του Νικηφόρου (Γ΄) Βοτανειάτη, ο οποίος έγινε Αυτοκράτορας το 1078. Όταν το 1081 οι Κομνηνοί στασίασαν με αρχηγό τον Αλέξιο (Α΄), έμεινε πιστός στον Νικηφόρο Γ΄, όμως ο γιος του Γεώργιος και οι Δούκες υποστήριξαν τον Αλέξιο (Α΄).
Όπως περιγράφει η Άννα Κομνηνή στην Αλεξιάδα της, όταν την 1η Απριλίου 1081 οι Κομνηνοί εισέβαλαν στην Κωνσταντινούπολη, ο πατέρας αντίκρισε τον γιο του στις τάξεις τους. Ακόμη και τότε, ο Νικηφόρος Παλαιολόγος ζήτησε από τον Βοτανειάτη να του επιτρέψει τη διοίκηση της φρουράς των Βαράγγων για να υπερασπιστεί το Παλάτιο, αλλά ο Αυτοκράτορας δεν ήθελε να αντισταθεί. Τότε πρότεινε να υιοθετηθεί ο Αλέξιος (Α΄) από τον Νικηφόρο Γ΄ και ο πρώτος να είναι ουσιαστικός ηγεμόνας, ενώ ο δεύτερος να είναι τιμητικά μόνο. Ωστόσο η πρόταση απορρίφθηκε από τον Ιωάννη Δούκα και παραιτήθηκε ο Βοτανειάτης.
Τελικά ο Νικηφόρος Παλαιολόγος αποδέχθηκε τον Αλέξιο Α΄ ως νέο Αυτοκράτορα και τον συνόδευσε στην εκστρατεία του εναντίον του Ροβέρτου του Γυισκάρδου δούκα της Απουλίας και της Καλαβρίας. Πολέμησε και σκοτώθηκε στη μάχη του Δυρραχίου στις 18 Οκτωβρίου 1081 εναντίον των Νορμανδών.
