Το 1335 μ.Χ. με τους δύο αποδεικτικούς λόγους του «Περί εκπορεύσεως του Αγίου Πνεύματος», ήλθε σε σύγκρουση με τον Βαρλαάμ τον Καλαβρό, ο οποίος δίδασκε πως ο άνθρωπος δεν μπορεί να γνωρίσει το Θεό, κι ακόμα περισσότερο δεν μπορεί να ενωθεί μαζί Του. Κατά τα λεγόμενα του Βαρλαάμ, ο Θεός είναι «κλειστός στον εαυτό του» και δεν μπορεί να ενωθεί με τους ανθρώπους. Επομένως, οι «ησυχαστές», οι μοναχοί δηλαδή εκείνοι που έλεγαν ότι μπορεί ο άνθρωπος, αν έχει καθαρή καρδιά και αν συγκεντρωθεί στην «καρδιακή προσευχή» (το «Κύριε Ιησού Χριστέ, Υιέ Θεού, ελέησόν με»), να ενωθεί με το Θεό και να φωτισθεί και να δει το Άκτιστο φως, ασχέτως της μόρφωσής του, δεν ήταν Ορθόδοξοι αλλά «μεσσαλιανιστές» και «ομφαλόψυχοι». Μετά από αυτές τις τοποθετήσεις του Βαρλαάμ, ο Παλαμάς εγκαταστάθηκε στη Θεσσαλονίκη από όπου και άρχισε τον αγώνα «υπέρ των Ιερώς ησυχαζόντων», δηλ. αυτών που ασκούσαν τον ησυχασμό, συγγράφοντας μάλιστα και τους ομώνυμους λόγους του. Το ζητούμενο της πάλης αυτής ήταν κυρίως το μεθεκτικόν ή αμέθεκτον της θείας ουσίας. Ο Γρηγόριος, οπλισμένος με μεγάλη πολυμάθεια και ισχυρή κριτική για θέματα αγίων Γραφών, διέκρινε μεταξύ θείας ουσίας αμεθέκτου και θείας ενεργείας μεθεκτής. Και αυτό το στήριξε σύμφωνα με το πνεύμα των Πατέρων και η Εκκλησία επικύρωσε την ερμηνεία του με τέσσερις Συνόδους. Στην τελευταία, που έγινε στην Κωνσταντινούπολη το 1351 μ.Χ., ήταν και ο ίδιος ο Παλαμάς. Αλλά ο Γρηγόριος έγραψε πολλά και διάφορα θεολογικά έργα, περίπου 60.
Αργότερα ο Πατριάρχης Ισίδωρος, τον εξέλεξε αρχικά επίσκοπο Θεσσαλονίκης. Λόγω όμως των τότε ζητημάτων, αποχώρησε πρόσκαιρα στη Λήμνο. Αλλά κατόπιν ανέλαβε τα καθήκοντα του. Πέθανε το 1360 μ.Χ. και τιμήθηκε αμέσως σαν Άγιος. Ο Πατριάρχης Φιλόθεος, έγραψε το 1376 μ.Χ. εγκωμιαστικό λόγο στο Γρηγόριο Παλαμά, μαζί και ακολουθία και όρισε την εκκλησιαστική μνήμη του στη Β' Κυριακή της Μ. Τεσσαρακοστής.
Το τίμιο σώμα του, μετά από την εκταφή, υπήρξε άφθαρτο, δηλαδή δέν σάπισε, αλλά ευωδίαζε και θαυματουργούσε. Στούς λατίνους όμως, τους υποτελείς του Πάπα, ήταν χονδρό αγκάθι η ενθύμιση του Αγίου και μάλιστα ολόσωμου. Γι αυτό πολλες φορές τον συκοφαντούσαν λέγοντας, πως για τα αμαρτήματά του έμεινε «άλυωτος», δέν δέχθηκε από απέχθεια η γη να τον διαλύσει «στα εξ ων συνετέθη»! Τον 19ο αιώνα μ.Χ. ο ναός του Αγίου καταστράφηκε από φωτιά και το τίμιο σκήνωμά του κάηκε αφήνοντας μόνον τα οστά ανέπαφα!
Τόσο γινάτι κράτησαν οι καθολικοί που όταν τυπώνονταν οι εκκλησιαστικές μας ακολουθίες στην Βενετία - κατά τους χρόνους της τουρκοκρατίας - ο Δόγης έδινε την άδειά του για την έκδοση, μόνον εφόσον δέν υπήρχε σχετική αναφορά στον Αγιο. Έτσι για αρκετά χρόνια που κυκλοφορούσαν τα έντυπα από την Βενετία, η γιορτή του είχε σχεδόν ξεχαστεί. Περί τα μέσα και τέλη του 20ου αιώνα, επανήλθε η μνήμη των ενδόξων αγώνων του και έλαβε την πρέπουσα θέση στον χώρο των Ορθόδοξων ναών.
